Kolorektal karsinoma ve öncü lezyonlarında mikrosatellit instabilitesinin immünhistokimyasal olarak değerlendirilmesi

Tez Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye

Tez Danışmanı: Berna Savaş

Tezin Onay Tarihi: 2014

Tezin Dili: Türkçe

Desteklendiği Program: Diğer

Özet:

Kolorektal Karsinoma Ve Öncü Lezyonlarında Mikrosatellit İnstabilitesinin İmmünhistokimyasal Olarak Değerlendirilmesi

Amaç: Kolorektal karsinomlar (KRK) tüm dünyada kanser ilişkili ölümlerin en önemli nedenleri arasındadır. KRK erkeklerde akciğer, prostat ve mide kanserinden sonra dördüncü; kadınlarda meme ve uterin serviks kanserinden sonra üçüncü sırada görülmektedir. Bu sıklık toplumlara göre değişiklik gösterebilmektedir. Multifaktöryel olarak oluşan KRK 50-75 yaş arasında artmış riske sahiptir. Kolorektal

karsinogenezisin moleküler özelliklerinin tanımlanması, KRK olgularının prognozunu ve tedavisini etkileyecek durumların ortaya çokmasına neden olmuştur. Kolorektal karsinogenezisin 3 farklı ana moleküler yolundan birisi mikrosatellit instabilite (MSI) yolağıdır. Sporadik KRK olgularında MSI oranı yaklaşık %15-20’ dir. MSI gösteren sporadik KRK olgularının prognozlarının daha iyi olduğu, standart tedavilere daha

dirençli olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle hastaların takibi ve tedavisi açısından bu özelliklerin belirlenmesi zorunluluk haline gelmiştir. MSI gösteren sporadik KRK’ lerin “serrated” poliplerin öncülük ettiği “serrated” neoplazi sekansından geliştiği belirtilmektedir. Bu nedenlerden dolayı bu tez çalışmasında sporadik KRK’ lerde ve KRK’ nin ana moleküler yolakları ile ilişkilendirilmiş adenoma-karsinoma sekansı ve “serrated” neoplazi sekansını içeren öncü lezyonlarda immünhistokimyasal olarak MSI araştırılmasını amaçladık.

Materyal ve Metod: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında incelenmiş materyaller bilgisayar kayıt sisteminden taranmış; 60 yaş üstü, erkek ve kadın olguları içeren 92 KRK olgusu ve 60 adenomatöz polip (tübüler adenoma, tübülovillöz adenoma, villöz adenoma), 58 hiperplastik - “serrated” polip (hiperplastik polip, serrated adenoma/polip, “traditional serrated” adenoma) olgularından yeterli dokusu olanlar belirlenmiştir. Bu materyallerden alınan 4 mm uzun çaplı korlar doku “array” yöntemi kullanılarak tekrar bloklanmıştır. Bu

bloklardan elde edilen kesitler üzerinde immünhistokimyasal olarak MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 çalışılmıştır.

Sonuçlar: İmmünhistokimyasal olarak kullanılan dört markerın herhangi birinde tam kayıp olması (negatif) MSI lehinde değerlendirilmiştir. Buna göre; 66 olguda (%71,7) MSI yok, 23 olguda (%25) MSI bulunmaktadır. Ayrıca 3 olguda (%3,3) MSH2 ve MSH6 pozitif olmasına rağmen PMS2 veya MLH1’ in boyanmaması nedeniyle MSI durumu belirlenememiştir. 23 olgunun 18’ inde (%78,26) MLH1-PMS2 birlikte negatif, 3’ ünde (%13,04) MSH2-MSH6 birlikte negatif, 1’ inde (%4,35) sadece PMS2 negatif, 1’ inde (%4,35) MLH1 negatif ancak PMS2’ de boyanma elde edilememiştir. MSI gösteren tümörlü olguların tümör boyutu ortalamasının MSI göstermeyenlere göre daha büyük olduğu saptanmıştır ve bunun istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanmıştır. MSI gösteren tümörlü olguların daha çok sağ kolon yerleşimli oldukları, büyük kısmının (%73,9) grade 3 özelliğinde olduğu, daha az lenf nodu ve uzak metastaz gösterdiği saptanmıştır. Polip grubunda tüm olgularda MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ile nükleer boyanma (pozitif) saptanmıştır. “Serrated” poliplerde odaksal boyanma dikkati çekmiş, ancak bu olgular

pozitif olarak değerlendirilmiştir. Odaksal boyanmanın saptandığı 13 polibin 8’ i aynı olguya, 5’ i farklı olgulara aittir; 13 polibin 1’ i TSA, 12’ si SSA özelliğindedir.

Tartışma: Çalışmamızda saptadığımız bulguların büyük bir kısmının literatür ile benzer olduğunu saptadık. Sporadik KRK gelişiminin %15-20’ sinden sorumlu olan MSI yolağının immünhistokimyasal verilerle saptanması, hem uygulanabilir olması hem de olgunun takibinde ve tedavisinde bundan sonra önemli yere sahip olacağından dolayı patoloji laboratuarlarında rutin uygulamalar arasına alınması gerektiği

sonucuna ulaşılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Mikrosatellit instabilitesi, Kolorektal karsinom, Kolorektal karsinomun öncü lezyonları, Kolorektal karsinogenezis, DNA “mismatch” onarım genleri.