Akademik Veri Yönetim Sistemi
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2023 - 2026
Kalp kapak hastalığı, tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Mevcut kalp kapağı protezleri, doğal dokuyla tam uyumlu olmayanyapıları nedeniyle ciddi klinik sınırlamalara ve potansiyel morbidite ve mortalite riskine sahiptir. Örneğin, kalp hastalarında aort kapak replasmanı(AVR) ameliyatlarında kullanılan mekanik protezlere bağlı tromboembolik komplikasyonların önlenebilmesi amacıyla ömür boyu antikoagülan kullanma gereksinimi, rijit yapıdaki protez kapak-hasta uyumsuzluğu, kan akımına direnç ve transvalvülergradiyent, bunun yanı sıra mekanik protezlere alternatif heterogreft biyolojik protezlerde ise orta dönemde dejenerasyon oluşması ve reoperasyon riski en önemli dezavantajları oluşturmaktadır. Bununla birlikte, pediyatrik hastalarda AVR ameliyatlarındareplasman için kullanılan protez kapakların bu yaş grubuna uygun küçük boyutta olmaması ve çocuk hastanın büyümesi ile kalp boyutlarında değişikliğe karşı rijit yapıdaki protez kapağın ölçüsünde uyumsuzluk, kan akımına direnç ve transvalvülergradiyent artışı yaratması ciddi sorun oluşturmaktadır. Stentsiz biyoprotezler kullanıldığında ise büyüyen hastanın küspislerinin (yaprakçıklarının) gerilmesiyle aort protezi tam kapanamamakta, santral aort yetersizliği oluşmaktadır. Bu nedenlerle kapak hastalarında, özellikle pediyatrik yaş grubunda protez kullanıma yönelik olarak, kişiye özel anatomik yapıda, büyümeye uyumlu bir canlı, fonksiyonel aort kapağı üretimine klinikte büyük ihtiyaç duyulmaktadır.Literatürde giderek artan bir öneme ve yere sahip olan bu araştırma alanı ile ilgili henüz kliniğe aktarılmış ve altın standart haline gelmiş bir tedavi seçeneği mevcut değildir.
Önerilen projede, bu önemli gereksinime bir çözüm oluşturabilmek amacıyla, üç boyutlu (3B) modelleme, 3B biyobaskılama ve biyomimetik dinamik akışkan kültür koşullarının kombine kullanımıyla doğal dokuyla tam uyumlu, fonksiyonel aort kapak yapısı geliştirilmesi için bir yöntem geliştirilmesi ele alınmaktadır. Önerilen yaklaşım ile, kişiye özel aort kapak eşleniklerinin üretilebilmesi için geometrik tasarımın ana konularından biri ve efektif bir yöntem olan Bézier yöntemiyle, yapısal verilerle 3B rekonstrüksiyon tekniğiyle hastanın gereksinimlerine uygun anatomik modelleme kullanılarak 3B biyobaskılama ile canlı aort kapak dokusu eşleniklerinin üretimi yapılacaktır. Projeye ön veri teşkil eden araştırma ve çalışmalarla açık kaynak radyolojik veriler kullanılarak, Bézier yöntemiyle 3B aort kapak geometrik model tasarımı yapılmış ve model bir aort kapak yapısı 3B baskı ile üretilmiştir. Bu konuda yöntemin kavramsal olarak orijinal fikri ve yaklaşımı için patent başvurusunda bulunulmuş ve patent onayı alınmıştır (2019/23098).
Önerilen projede, ön veriler ışığında yapılabilirliği gösterilen 3B model tasarımı ileinsan göbek (umblikal) kordon dokusu (Wharton jölesi) kaynaklı mezenkimal kök hücreler (MKH) kullanılarak, canlı aort kapak yapısının 3B biyobaskı ile üretimi gerçekleştirilecektir. MKH’lerin biyobozunur ve biyouyumlu poliüretan (PU) ve GelMA temelli biyomürekkep içerisine enkapsüle edilen büyüme faktörlerinin zamansal-uzaysal (spatiotemporal) kontrollü salımı ile endoteliyel ve myofibroblastik farklılaşması sağlanacaktır. Kordon kanı kaynaklı MKH hücrelerin allojenik ve heterojenik transplantasyonda kullanılabillir olması ve doku reddine (rejeksiyon) neden olmayan özellikleri nedeniyle, kompleks üretim ağı ile üretilecek aort kapak gerek otogreft gerekse homogreft (allogreft) olarak geliştirilebilir yapıda olacaktır. 3B biyobaskılama ile canlı aort kapak yapısının laboratuvar üretiminin ardından, kan akış profilini taklit eden pulsatif biyomimetik biyoreaktör sistemi içinde dinamik kültür koşullarında canlı fonksiyonel doku geliştirilmesi için in vitro ölçümler gerçekleştirilecektir.
Böylelikle, literatürde çeşitli yaklaşımlar bulunmasına rağmen bilgimiz dahilinde henüz başarılamamış olan tam fonksiyonel ve canlı aort kapak dokusunun hücresel bazlı ve anatomik yapıda üretiminin sağlanması için takip eden projelerde gerçekleştirilecek hayvan deneyleri ve klinik çalışmalara zemin hazırlanmış olacaktır. Proje kapsamında 3B biyobasım prototip canlı aortik kapak üretimi, erişkin ve pediyatrik hastalar için hastanın kendi morfolojik verilerinin kullanıldığı geometrik modelleme ile hastaya özgü aort kapak üretimi için ön basamak olacaktır.
3B modelleme heterojenik anizotropik doku iskelesi tasarımı, 3B biyobaskılama ile üretim, MKH izolasyonu ve karakterizasyonu, spatiotemporal büyüme faktörü kontrollü salımı ve biyomimetik dinamik akışkan kültür koşullarının kombine kullanımıyla birçok modalitenin birlikte test edileceği bu proje kapsamında, kalp ve damar cerrahisi, tıbbi biyoloji, matematik, biyomedikal mühendisliği ve makine mühendisliği alanlarında yetkin uzmanların multidisipliner bir şekilde proje amacına yönelik çalışmaları ve iş bölümü planlanmıştır. Proje çıktılarının saygın ve yüksek etki değerli dergilerde yer bulacağı, farklı klinik ve araştırma modelitelerinin gelişmesine katkı sağlayacağı, ortaya koyduğu tekniklerle yayın süreçlerinde çok sayıda atıf sağlayacağı düşüncesindeyiz. Çalışmada alanlarında uzmanlaşmış yetkin bilim insanlarının yer alacağı çalışmalarda, eğitim sürecindeki araştırmacılar birlikte çalışma imkânı bulacak ve bu multidisipliner ekip çalışması içerisinde önemli deneyimler edineceklerdir. Projemiz bu yönüyle donanımlı bilim insanı yetişmesine katkı sağlayacaktır. Bu araştırma sonucunda elde edilecek bulgular aort kapak replasmanında kullanılabilecek bir ürününün geliştirilmesine ve sonrasında gerçekleştirilecek ileri çalışmalar ile ticarileştirilmesine yol açabilecek, dolayısıyla bu alanda ülke ekonomisine katkı sağlama potansiyeli yaratılacaktır.