Akademik Veri Yönetim Sistemi
Alagöz Z. (Yürütücü), Mutlu P., Doğan T.
TÜBİTAK Projesi, 2023 - 2026
Günümüzde,
mevcut ilaçlar ve kombinasyonları ile kanser kemoterapisi yetersiz kalmakta ve
birçok kanser türünde tedavi sağlanamamaktadır. Gelişmiş ülke insanlarının da
en önemli sağlık sorunlarının başında kanser ve kanserin tedavisi gelmektedir.
Günümüzde, tek başına cerrahi veya radyasyonla tedavi başarısı %20 iken,
kemoterapi ile tedavi başarısı %75'lere kadar çıkmıştır. Ancak bütün bu
gelişmelere karşın, kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser,
hala ölümlerin en sık ikinci nedenidir. Mevcut antikanser ilaçların çoğu düşük
biyoyararlanım, toksisiste ve ilaç direnci gibi istenmeyen yan etkiler
göstermektedir. Yoğun araştırmalara rağmen etkili, selektif ve toksisitesi az
antikanser ilaçların gelişimi mümkün olamamıştır.
a)
Bu çalışmada ana hedef etkili antikanser aktiviteye sahip
yeni metil sülfonil sübstitüe 2-aril benzimidazol türevleri tasarlanarak yeni
hedef bileşiklerin elde edilmesidir.
b)
Antikanser
aktivitenin mekanizmasını açıklayabilmek için, moleküler modelleme ve
yapı-aktivite çalışmaları yapılarak, aktivitenin kritik olan hedeflerini tayin
etmek amaçlanmaktadır. Böylece bu tip ilaçların klinik olarak gelişimine hız
kazandırmak mümkün olabilecektir.
c)
Saflık
kontrolu ve kimyasal yapıları elemental analiz, 1H, 13C-NMR
ve kütle spektroskopisi yöntemleri ile aydınlatılacaktır.
d)
Sentezlenen
moleküllerin yapı aydınlatılmasını takiben antikanser aktiviteleri in vitro olarak üçlü negatif meme kanseri modeli olarak MDA-MB-231 hücre hattı üzerinde
sitotoksisite analizleri yapılarak belirlenmeye çalışılacaktır. Çalışmaya
kontrol grubu olarak normal meme dokusu hücre hattı MCF10A dahil edilecektir.
e)
MDA-MB-231 hücrelerinde en yüksek ve MCF10A
hücreleri üzerinde en az toksisiteye sahip üç bileşik seçilerek hücre döngüsü
ve apoptotik yolaklarda yer alan 35 genin ifade düzeyleri karşılaştırılacaktır.
RNA izolasyonları ve gen ifadesinin, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu
ile belirlenebilmesi için cDNA sentezi ve qRT-PCR çalışmaları
gerçekleştirilecektir.
f)
Bileşiklerin hücre göçü üzerindeki etkileri incelenecektir. In vivo testler ile
tümör boyutu takibi, tam kan sayımı ve biyokimyasal analizler (karaciğer
fonksiyon testleri (ALT, AST) ve böbrek fonksiyon testleri (üre, ürik asit,
kreatinin)) yapılacaktır. Dokulardan imminohistokimya analizleri ile
bileşiklerin dokulardaki toksik etkileri incelenecektir.
Önerilen
proje ile sentezlenen moleküllerin sadece hücre üzerindeki
proliferatif/apoptotik/toksik etkisini test etmenin yanında moleküler
mekanizmasının aydınlatılması sağlanacaktır. Elde
edilen veriler ile benzimidazol türevlerinin klinik olarak agresif seyreden ve
tedavi başarısı düşük olan TNBC meme
kanserini önleme ve tedavisinde kullanım durumları değerlendirilecektir. Bu
çalışma sonucunda yeni diagnostik, prognostik ve terapötik aday genlerin ortaya
konulması amaçlanmıştır. Bu belirteçler yeni terapötik benzimidazol
türevlerinin TNBC meme kanseri tedavisinde kullanımı açısından yeni
yaklaşımların geliştirilmesine ışık tutacaktır.