Akademik Veri Yönetim Sistemi
ARIOĞLU İNAN E. (Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2024 - 2027
Proje Özeti
Tirzepatid (TZP), bir dual GİP/GLP-1 reseptör agonistidir. TZP, bu iki reseptöre de bağlanarak pankreas beta hücrelerinden insulin sekresyonunu uyarmakta, böylece Tip 2 diabetik (T2D) bireylerde kan şekerini düşürmektedir. TZP, birçok ülkede T2D ve obezite tedavisi için onay almıştır. Klinik çalışmalarda, TZP’nin kardiyovasküler (KV) güvenlik profili yüksek bulunmuş ve T2D’li hastalarda majör advers kardiyovasküler olaylarda (MAKO) artış yapmadığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, TZP’nin kalpte metabolik etkisi ile bağlantılı/bağımsız herhangi bir etkisinin olup olmadığı şu ana kadar incelenmemiştir. Bu noktadan hareketle, projemizde TZP’nin diabetik kalpteki etkilerinin; 1) iyon transport mekanizmaları (Na+/K+-ATPaz pompa akımı, Na+/Ca++ değiştokuşcu akımı, hücre içi Ca++ ([Ca++]i) transienti), 2) Kardiyak mitokondri fonksiyonu (mitokondriyal biyogenez, oksidatif stres, MMP/mPTP açıklığı), 3) Kardiyak metabolitler/mitokondri dinamiği (metabolomik, lipidomiks ve fluksomiks) üzerinden üç farklı yaklaşımla değerlendirilmesi amaçlanmıştır. TZP’nin kalp fonksiyonuna etkisi söz konusu yaklaşımlar üzerinden henüz ele alınmadığı için, projemiz son derece özgün, yenilikçi ve literatüre ciddi anlamda katkı yapacak bir çalışmadır.
Projemizde 4 hayvan grubu yer alacaktır; kontrol (K, n=27), diabetik (D, n=33), TZP tedavili kontrol (KTZP, n=27), TZP tedavili diabetik (DTZP, n=33). 5 haftalık erkek Sprague Dawley sıçanlar 4 haftalık yüksek yağlı diyet (YYD, 22% yağlı) beslemesinin ardından düşük doz Streptozotosin (STZ, 30 mg/kg, ip) ile injekte edilecektir. 8 hafta sonra tedavili gruplara haftada 2 kez TZP (toplam 1.35 mg/kg, sc, 8 hafta) uygulanacaktır. Tedavisiz gruplara ise tampon çözelti (vehicle) uygulanacaktır. Sıçanlar metabolik kafese konarak, yem/su tüketimi ve idrar/feçes miktarı ölçülecektir (tedavinin 6.haftası). Biyokimyasal parametreler tedavinin 7.haftasında ölçülecektir (açlık durumunda). Tedavinin 8.haftasında ise ekokardiyografi ile sıçanların in vivo kalp parametreleri ölçülecektir. Tedavi bitiminde sıçanlar izofluran anestezisi (%2) altında sakrifiye edilerek kalp dokuları farklı deneylerde kullanılacaktır. Çalışmanın keşifsel karakteri nedeniyle, deneylerin sonuçları “ortalama±SD” ve “%95 güven aralığı” ile gruplararası farklılık olarak sunulacaktır.
Projede 4 iş paketi bulunmaktadır; ilk pakette deney modeli oluşturulup, tedavi yapılacak, ayrıca, metabolik kafes deneyi, 12 saat açlık sonrası kan alınması ve ekokardiyografi deneyleri gerçekleştirilecektir (İki ayrı periyod olarak yapılması planlanmıştır; ilk grup:1.-7. aylar ve ikinci grup:15.-22. aylar). İkinci iş paketinde ise, sıçanlardan çıkarılan kalp dokusundan kardiyomiyosit izole edilerek elektrofizyolojik deneyler gerçekleştirilecektir (6.-7. aylar). Üçüncü iş paketinde sıçanlardan alınan kalp dokusundan mitokondri izole edilerek mitokondri fonksiyonuna ilişkin deneyler gerçekleştirilecektir (7.-14.aylar). Dördüncü ve son iş paketinde ise yine sıçanlardan alınan kalp dokularında metabolomiks, lipidomiks ve fluksomiks deneyleri yapılacaktır (23.-30.aylar).
Önerdiğimiz projenin sonuçları diabet ve obezite tedavisinde yakın zamanda onay alan Tirzepatid isimli ilaç etken maddesinin diabetik kalpteki etkilerine ışık tutacaktır. Yukarıda da ifade edildiği üzere, diabetik ve obez bireylerde kullanımı hızla artan TZP’nin kalp üzerindeki etkileri henüz mekanistik açıdan incelenmemiştir. Projemizde TZP’nin kalpteki etkilerinin farklı yaklaşımlar üzerinden mekanistik olarak değerlendirilecek olması bu anlamda literatüre önemli katkı yapacaktır. Ayrıca, projemizden elde edilecek sonuçların yüksek etki faktörlü bilimsel dergilerde yayınlanabileceği ve çok sayıda atıf alacağı öngörülmektedir. Projemiz kapsamında bir doktora öğrencisi bursiyer olarak görev alacaktır. Projemizden elde edilecek sonuçlar TZP’nin kalpteki etkilerini derinleştirmeye ya da farklı fizyolojik sistemlerdeki etkilerini incelemeye yönelik gelecek projelere ilham verecektir.