Akademik Veri Yönetim Sistemi
Bitirim C. V. (Yürütücü), Telkoparan Akıllılar P., Turan B., Tuncay E., Sezgin E.
TÜBİTAK - AB COST Projesi , 2024 - 2027
ktif inkretin hormon glukagon-benzeri peptid-1 amid (GLP-1) bir 30-amino asid peptid olup GLP-1 reseptörleri (GLP1R) üzerinde fonksiyonel bir agonist olarak glukoregülatör ve insülinotropik etkileri ile önemli bir anti-diyabetik ajandır.
Aynı zamanda anti-diyabetik etkiler yanında, bu ajanın kalpte koruyucu etkilere sahip olduğu klinik çalışmalarla ileri
sürülmektedir. Çeşitli klinik çalışmalarda, özellikle diyabetli hasta çalışmaları yanında kültüre hücrelerde yapılan in vitro
çalışmalarda bu reseptörün varlığı yanında, bu reseptör agonisti uygulamasının hipoksi/reoksijenlenme (H/R) modelinde
pozitif etkiler gösterdiği ve bu etki mekanizmasının mitokondri fonksiyonunun GLP-1R/cAMP/PKA sinyal yolağı
üzerinden gerçekleştiği gösterilmiştir. Özellikle son yıllarda yoğun olarak gerçekleştirilen bu kapsamdaki çalışmalarda
GLP-1 ve onun analoglarının kardiyomiyosit metabolizmasını modüle ederek kardiyo-koruyucu etkilere sahip olduğu ileri
sürülmektedir. Tirzepatide (TZPD), GIP ve GLP-1 reseptörlerinin yeni nesil dual bir agonist olarak tip 2 diyabet (TD2)
hastalarında metabolik etkiler gösterdiği, bunun yanında GIP ve GLP-1 reseptörlerinin bir dengesiz ve oransız agonisti
olarak davrandığı, ve GLP-1 reseptörleri üzerinde yanlı (taraflı) etki gösterdiği hem hayvan çalışmalarında hem de
kültüre hücrelerde sergilenmiştir. Yapılan çalışmalarda TZPD uygulamasının bu 2 reseptörün ifade seviyelerini
etkilemesi yanında, bu etkilerinin cAMP yolağı üzerinden gerçekleşebileceğini de işaret edilmektedir. Bu incelemelerde
araştırmacılar, TZP’nin GLP-1 reseptörleri üzerinde “biased farmakolojik” etkisi gösterdiği ve böylece TZPD
uygulamasının taraflı farmakolojik etkili olduğu yani belirli bir hedef proteini aktive ederken diğer hedefleri de etkileme
potansiyeline sahip bir ilaç olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bu alanda son yıllarda yapılan başka çalışmalarda, hiperglisemik
koşullarda hayvanlarda ve izole hücrelerde miyokardiyal hasarı düzelttiği, apoptozu inhibe ettiği, hücrelerin yaşam
sürecini uzattığı ve AMPK/PI3K/Akt sinyal yolağını aktive ederek ve ROS üretimini azaltarak antioksidatif ve anti
inflamatuvar etkiler gösterdiği ileri sürülmektedir. Son yıllarda yapılan diğer çalışmalarda, GLP-1R agonistlerinin
yaşlanmanın başlıca risk faktörleri olan kronik enflamasyonu, oksidatif stresin neden olduğu hücresel yaşlanma ve DNA
hasarını hafiflettiğine, apoptosise karşı koruyucu etkiler sağlayabildiğine ilişkin bulgular sergilemiştir. Ayrıca, pankreatik
beta hücrelerinde insülin sekresyonunu uyarmak için ve yüksek kan glukoz seviyeleri varlığında, GLP-1R
aktivasyonunun, adenilat siklaz (AC) aracılı cAMP üretimini, hücresel Ca2+
-regülasyonunu etkilemesi yanında Gαs
proteininin aktivasyonunu module etmesinin gösterilmiş olması bu yolağın kardiyomiyositlerde de mümkün olacağını
kuvvetlice işaret etmektedir. Bu alanda önceki in vitro ve in vivo çalışmalarımız yanında bazı literatür verileri, GLP-1R
agonistlerin yaşlanma karşıtı ve/veya yaşlanma kaynaklı önemli koruyucu/tedavi edici etkilere sahip olduğunu
göstermiştir. Ayrıca TZPD uygulamasının kalpteki hedef etkilerinin hangi mekanizmalar üzerinden gerçekleştiğinin tam
olarak gösterilmemiş olması yanında, bu ajanın “biased farmakolojik” etkisi gösterdiği ve böylece TZPD uygulamasının
taraflı farmakolojik etkili olduğu yani belirli bir hedef proteini aktive ederken diğer hedefleri etkileme potansiyeline de
sahip bir ilaç olduğunun ileri sürülmüş olması göz önüne alınarak, TZPD’in olası diğer hedefleri (veya hedef dışı) de
olmalıdır öngörüsü kapsamında yapılan ön deneylerle, TZPD’nin yaşlı kalp modelinde birden fazla hücresel yolak ve
mekanizmanın incelenmesi projemizin hedefini oluşturmuştur. Kısa bir ifade ile bu çalışmada temel öngörümüz ve
hedeflerimiz, TZPD uygulaması ile yaşlı memelilerde yetersizleşen/bozulan kalp fonksiyonu üzerinde direkt
koruyucu etkiler elde edilebileceği ve bu etkilerin hem metabolik süreçler üzerinden hem de metabolik olmayan
süreçler üzerinden gerçekleşebileceği (hedef ve hedef dışı) hipotezi ile, bu temel hipotezin detaylı olarak yaşlı
sıçan kalbi ve yaşlı kardiyomiyosit modelleri kullanılarak (in vitro ve in vivo koşullarda) incelenmesi olarak
özetlenebilir.
Bu temel hedefimiz kapsamında in vitro (kardiyomiyositlerde) ve in vivo (yaşlı sıçanlarda) çalışmalarda, GLP-1R ve GIPR aktivasyon yolağında rol alan ikinci haberci cAMP yolağı β-adrenerjik reseptörler (AR) üzerinden incelenecektir.
Özellikle daha önceki çalışmalarla yaşlı kardiyomiyositlerde aktivitesi ve ifade seviyesi azalmış olan β2-AR ile ifadesi ve
aktivitesi artmış β3-AR üzerinden çalışmalar sürdürülecektir. Ayrıca, TZPD etkisinin GLP1-R ve GIP-R’nin birlikte
aktivasyonlarının hücrelerde glukoz metabolizmasının düzenlenmesindeki rolü, iyonik mekanizmalar ile mitokondriyal
kinetikler ve bu kinetiklerde etkili olan mitokondri-ER ve mitokondri-lizozom arasındaki çapraz etkileşimler üzerinde
düzenleyici etkisi, ve bu etkinin sadece kardiyomiyositler üzerinden değil kalpteki progenitör hücre çoğalmasını,
farklılaşmasını da etkileyerek kalpte koruyucu katkılar sağlayabildiği ayrıntılı olarak incelenecektir.