Kalpte aşırı beta adrenerjik uyarıya bağlı gelişen işlevsel ve moleküler değişikliklere bütüncül sıkıntı cevabı inhibisyonunun etkisi
TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi, 2026 - 2027
- Proje Türü: TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi
- Başlama Tarihi: Haziran 2026
- Bitiş Tarihi: Haziran 2027
Proje Özeti
Kardiyovasküler hastalıklar tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Kardiyak hipertrofi ise kalp yetmezliği başta olmak üzere birçok kardiyovasküler hastalığın gelişiminde ve ani ölümlerde önemli bir rol oynamaktadır. Günümüzde kardiyak hipertrofi ve kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan ilaçlar semptomları düzeltmeye yönelik olup hastalığın ilerlemesini yavaşlatırlar, fakat hipertrofiyi tam olarak düzeltemezler. Bu nedenle kalp yetmezliğinde hayatta kalma oranı düşük seviyededir. Yüksek prevalansa ve buna bağlı yüksek morbiditeye sahip kardiyak hipertrofinin altında yatan mekanizmaların anlaşılması, kalp yetmezliği dahil birçok kardiyovasküler hastalığın önlenmesine ve tedavisine yönelik yeni yaklaşımların geliştirilmesi açısından oldukça önemlidir. Kardiyak hipertrofide birçok hücresel sıkıntı yolağının tetiklenmesiyle kalpte hem yapısal hem işlevsel bozukluklar ortaya çıkmaktadır. Mevcut tedaviler esas olarak hemodinamik yükü ve renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonunu azaltmayı hedeflerken hipertrofik kalpte tetiklenen sıkıntı yolaklarını doğrudan etkilememektedir. Bütüncül sıkıntı cevabı (BSC) (integrated stress response), ökaryotik hücrelerin farklı sıkıntı uyarılarına cevap vermek ve işlevlerini geri kazanmak için aktive ettiği bir hücre içi uyarı ağıdır. BSC, farklı sıkıntı faktörlerinin neden olduğu sıkıntı cevaplarını bir araya getirerek merkezi bir cevap oluşturur. Kardiyak hipertrofi patogenezinde rol oynayan farklı hücresel sıkıntı durumlarının, genel hücresel sıkıntı savunma yolağı olarak görülen BSC’nin aktivasyonu ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Ancak birçok kardiyovasküler patolojinin ortak nedeni olan kardiyak hipertrofide BSC’nin rolü ve BSC inhibisyonunun işlevsel ve yapısal değişikliklere etkisi incelenmemiştir. Bu proje kapsamında BSC inhibitörü ISRIB’in izoproterenolle indüklenen kardiyak hipertrofi modelinde terapötik potansiyelinin araştırılması amaçlanmıştır. Erkek Sprague-Dawley sıçanlara (7-8 haftalık) 3 hafta boyunca izoproterenol (5 mg/kg/gün, sc.) enjeksiyonu ile kardiyak hipertrofi modeli oluşturulacaktır. BSC inhibitörü ISRIB (2 mg/kg/gün, ip) uygulamasına izoproterenol ile aynı anda başlanacak ve 3 hafta devam edilecektir. Çalışmanın başlangıcında ve sonunda yapılacak ekokardiyografi ölçümleri ile kardiyak işlevsel ve yapısal değişiklikler incelenecektir. Plazmada kardiyak hasar göstergesi kreatinin kinaz-MB (CK-MB) ve laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyleri ölçülecektir. BSC sinyal yolağının durumunu ortaya koymak için PKR, p-PKR, GCN2, p-GCN2, HRI, PERK, p-PERK, elF2α, p-elF2α, ATF4, CHOP ve GADD34’ün protein ekspresyonları Western Blot yöntemi ile değerlendirilecektir. Sol ventrikülde inflamatuvar değişiklikler için Hematoksilen-Eozin, fibrotik değişiklikler için Masson’s Trikrom boyama yapılacak ve immünohistokimyasal yöntem ile hipertrofi göstergesi atriyal natriüretik peptit (ANP) ekspresyonu incelenerek yapısal değişiklikler belirlenecektir. Bu projenin bulguları kardiyak hipertrofi gelişiminde BSC aktivasyonunun ve ilişkili yolakların rolünü ve BSC inhibisyonunun işlevsel ve yapısal değişikliklere etkisini aydınlatacaktır. Böylece BSC yolağının kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde terapötik bir hedef olarak potansiyeli ortaya konacaktır. Olumlu etkiler gözlenirse, bulgularımız BSC sinyal yolağını hedef alan patentlenebilir aday moleküllerin geliştirilmesi için ileri çalışmaların gerçekleştirilmesine ışık tutacaktır. Ayrıca öncü nitelikte olacak proje sonuçlarımızın ülkemizde ve uluslararası alanda diğer araştırma grupları ile daha kapsamlı ortak ulusal/uluslararası projelerin yürütülmesine zemin hazırlayacağı düşünülmektedir.