sEH inhibisyonunun kardiyak hipertrofide işlevsel, inflamatuvar ve fibrotik değişikliklere etkisinin incelenmesi

TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi, 2026 - 2027

Proje Türü: TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi
Başlama Tarihi: Haziran 2026
Bitiş Tarihi: Haziran 2027

Proje Özeti

Kardiyovasküler hastalıklar tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Kardiyak hipertrofi bu hastalıkların gelişiminde ve kalp yetmezliğine ilerleyişte kritik bir patofizyolojik süreçtir. Kardiyak hipertrofide inflamatuvar ve fibrotik yolakların aktivasyonu, kalpte geri dönüşümsüz yapısal ve işlevsel bozulmalara yol açmaktadır. Mevcut tedaviler çoğunlukla hemodinamik yükü ve reninanjiyotensin sisteminin aktivasyonunu azaltmayı hedef almakta, ancak hipertrofik kalpte aktive olan inflamatuvar stres yolaklarını doğrudan baskılayamadıkları için hastalığın ilerlemesini tam olarak engelleyememektedir. Bu durum, yeni terapötik hedeflere yönelik araştırmaların gerekliliğini ortaya koymaktadır. Araşidonik asit metabolizmasında yer alan sitokrom P450 (CYP450) yolak ürünlerinin kardiyovasküler homeostaz ve hastalık süreçlerinde kritik rol oynadığı bilinmektedir. Bu yolakta görev alan çözünür epoksit hidrolaz (sEH) enzimi, antiinflamatuvar ve kardiyoprotektif özelliklere sahip epoksieikosatrienoik asitleri (EET’ler) daha az aktif dihidroksieikosatrienoik asitlere (DHET’ler) dönüştürmektedir. sEH ekspresyonunun ve aktivitesinin farklı kardiyak hipertrofi modellerinde arttığı ve sEH inhibisyonu ile EET düzeylerinin korunmasının kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu etkiler sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca, inflamatuvar süreçlerin önemli düzenleyicilerinden biri olan NLRP3 inflamazomunun kardiyak hasar ve fibroziste kritik rol oynadığı bilinmektedir. Bununla birlikte, kardiyak hipertrofide sEH inhibisyonunun NLRP3 inflamazom aktivasyonu ve buna bağlı yapısal/işlevsel değişiklikler üzerindeki etkisi henüz yeterince aydınlatılmamıştır. Bu projede, sEH inhibisyonunun NLRP3 inflamazom aktivasyonunu baskılayarak kardiyak hipertrofiyi ve ilişkili işlevsel ve yapısal değişiklikleri azaltabileceği hipotezi kurulmuştur. Bu amaçla, araştırma grubumuz tarafından geliştirilen özgün sEH inhibitörü BRP-1135’in izoproterenol ile indüklenen kardiyak hipertrofi modelinde koruyucu etkisi değerlendirilecektir. Ayrıca, klinikte yaygın olarak kullanılan anjiyotensin reseptör blokörü losartan referans ilaç olarak kullanılarak, BRP-1135’in hem tek başına ve hem de losartan ile kombinasyon halinde gösterdiği etkiler kapsamlı olarak araştırılacaktır. Böylece olası sinerjistik etki ile birlikte sEH inhibisyonunun mevcut tedavilere katkısı da ortaya konacaktır. Kardiyak yapısal ve işlevsel değişiklikler ekokardiyografi ölçümleri ve hipertrofi göstergeleri (kalp ağırlığı/vücut ağırlığı, sol ventrikül ağırlığı/vücut ağırlığı) ile belirlenecektir. NLRP3 inflamazom aktivasyonu (NLRP3, kaspaz-1, IL-1β, Gasdermin) ve fibrozis (MMP-2, COL1A1) ile ilişkili moleküllerin protein ekspresyonları Western Blot yöntemi ile incelenecektir. Plazmada kardiyak hasarla ilişkili belirteçlerin (CK-MB ve LDH) ve kalpte proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6 ve TNF-α) düzeyleri ölçülecektir. Sol ventrikülde inflamatuvar değişiklikler Hematoksilen-Eozin, fibrotik değişiklikler ise Masson’s Trikrom boyamayla değerlendirilecek ve ANP ekspresyonu incelenerek hipertrofik yapısal değişiklikler desteklenecektir. Bu çalışma kardiyak hipertrofide sEH inhibisyonu-NLRP3 inflamazom ekseninin rolünü ilk kez bütüncül bir yaklaşımla ortaya koyacaktır. Elde edilecek bulguların özgün sEH inhibitörü BRP-1135’in potansiyel terapötik etkilerini ortaya çıkararak yeni ilaç geliştirme çalışmalarına zemin hazırlaması ve mevcut tedavi yaklaşımlarına alternatif veya tamamlayıcı stratejiler sunması öngörülmektedir. Ayrıca bulgularımız kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde daha kapsamlı klinik öncesi ve klinik çalışmaların planlanmasına ışık tutacaktır.