Doksorubisin ile indüklenen kardiyak senesens modelinde klinik aday sEH inhibitörü EC5026'nın kardiyoprotektif potansiyelinin araştırılması

TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi, 2026 - 2027

Proje Türü: TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi
Başlama Tarihi: Haziran 2026
Bitiş Tarihi: Haziran 2027

Proje Özeti

Doksorubisin (DOX), birçok kanser türünün tedavisinde kullanılan etkili bir kemoterapötik ajandır; ancak doza bağlı olarak kardiyotoksisiteye yol açabilmektedir. DOX’un kardiyomiyositlerde DNA hasarı, oksidatif stres ve inflamasyonu tetiklediği ve bunun hücresel senesens gelişimi ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, DOX ile indüklenen kardiyak senesens sürecinde rol oynayan moleküler mekanizmalar ve bu sürecin hedeflenebilirliği yeterince ortaya konmamıştır. Araşidonik asit metabolizmasının önemli bir bileşeni olan çözünür epoksit hidrolaz (sEH), kardiyovasküler sistemde inflamasyon, mitokondriyal fonksiyon ve hücresel yanıtların düzenlenmesinde rol oynayan kritik bir enzimdir. Literatürde, sEH ekspresyonunun kardiyak stres koşullarında arttığı ve bu artışın kardiyak hasar ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, sEH yolağının DOX ile indüklenen kardiyak senesens sürecindeki rolü ve bu yolağın inhibisyonunun kardiyoprotektif etkileri yeterince araştırılmamıştır. Bu bağlamda, önerilen proje, DOX ile indüklenen kardiyak senesens modelinde sEH yolağının fonksiyonel ve moleküler düzeydeki rolünü ortaya koymayı ve bu yolağın farmakolojik olarak hedeflenmesinin terapötik potansiyelini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Bu amaç doğrultusunda, sıçanlarda DOX ile kardiyak senesens modeli oluşturulacak ve sEH inhibitörü EC5026’nın etkileri değerlendirilecektir. EC5026, yüksek seçiciliğe sahip yeni nesil bir sEH inhibitörü olup, özellikle kemoterapiye bağlı nöropatik ağrı modellerinde etkinliği gösterilmiş ve klinik geliştirme süreci devam eden bir moleküldür. Kardiyak fonksiyon değişiklikleri ekokardiyografi ile in vivo olarak incelenecek; ayrıca izole edilen kardiyomiyositlerde hücre içi Ca+2 dinamikleri ve kontraktilite parametreleri analiz edilerek hücresel düzeyde fonksiyonel değişiklikler ortaya konacaktır. Moleküler düzeyde ise senesens ve DNA hasarı belirteçleri (p16, p21, γH2AX), SASP faktörleri ve kalsiyum regülasyonu ile ilişkili proteinlerin ekspresyonları Western Blot ve/veya immünofloresan yöntemleri ile değerlendirilecektir. Proje kapsamında elde edilecek bulguların, sEH yolağının DOX ile ilişkili kardiyak senesens sürecindeki rolünün anlaşılmasına katkı sağlaması ve klinik geliştirme sürecinde olan bir sEH inhibitörü olan EC5026’nın kardiyotoksisite bağlamında yeniden değerlendirilmesine (drug repurposing) bilimsel zemin oluşturması beklenmektedir. Bu yönüyle proje, yalnızca temel bilimsel bilgi üretimine katkı sağlamakla kalmayıp, kemoterapiye bağlı kardiyak hasarın önlenmesine yönelik yeni ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine de katkı sunabilecek yüksek translasyonel değere sahip bir yaklaşım ortaya koymaktadır.