Nadir Genetik Hastalıkların Yenidoğan Yoğun Bakım Hastalarında Ekzom Dizileme Yöntemi Kullanılarak Araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖMER BERKAY ERTAN
Danışman: Hatice Mutlu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Bu çalışmada, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde (YDYBÜ) yatmakta iken Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalına (ÇGHBD) danışılan; konvansiyonel genetik, biyokimyasal, metabolik ve radyolojik tetkikler ile tanı konulamayan, nadir ve tanısız kalıtsal hastalık ön tanısı bulunan yenidoğanlarda tüm ekzom dizileme (TED) analizi ile konulan moleküler tanı oranının belirlenmesi amaçlandı. Ayrıca saptanan varyantların klinik fenotip ile ilişkisinin değerlendirilmesi, derin fenotiplemenin tanısal sürece katkısının ortaya konulması ve elde edilen genetik tanıların hasta yönetimi ile aile danışmanlığına olası etkilerinin incelenmesi hedeflendi. Gereç ve Yöntem: Bu çalışma prospektif ve tanımlayıcı tipte bir araştırma olarak planlandı. Ocak 2025-Eylül 2025 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi YDYBÜ'de izlenen ve ÇGHBD'ye danışılan, dahil edilme kriterlerini karşılayan 10 yenidoğan alındı. Her hastadan en az 5 ml periferik venöz kan örneği alındı ve elde edilen DNA örnekleri TED yöntemi ile analiz edildi. Genetik analiz öncesinde tüm olgular ayrıntılı klinik değerlendirmeden geçirildi ve fenotipik bulgular Human Phenotype Ontology (HPO) terimleri kullanılarak standartlaştırıldı. Genetik analiz sonrasında saptanan varyantlar, klinik bulgular ve HPO tabanlı fenotip-genotip uyumu birlikte değerlendirildi. Ayrıca olguların fenotipik özellikleri Genotype-Driven Disease Prediction (GDDP) platformu kullanılarak analiz edildi ve klinik ön tanılar, GDDP tarafından önerilen aday hastalıklar ve moleküler tanı sonuçları karşılaştırıldı. Bulgular: Çalışma kapsamında 10 hastaya TED analizi uygulandı. TED analizinin olgu bazlı tanısal başarı oranı 5/10 (%50) olarak bulundu. Klinisyen deneyimi ile oluşturulan klinik ön tanılar ile GDDP platformu tarafından oluşturulan hastalık önceliklendirmelerinin büyük ölçüde uyumlu olduğu görüldü. Moleküler tanı konulan beş olgu değerlendirildiğinde dört olguda kesin tanı ile uyumlu hastalığın GDDP tarafından ilk 10 aday hastalık içerisinde sıralandığı belirlendi. TED analizi sonucunda saptanan tanısal veya klinik olarak anlamlı varyantlar için yapılan derin fenotiplemede, bazı fenotipik bulguların tanısal süreçte daha ayırt edici olduğu görüldü. TCOF1:c.4213_4214insT varyantı için alt göz kapağı kolobomu, SLC2A10:c.685C>T varyantı için aortik tortuosite, pulmoner arter anomalisi ve hiatal herni; CHRNG:c.753_754del varyantı için artrogripozis multipleks konjenita, kistik higroma, basık burun kökü ve pulmoner hipoplazi; FKRP:c.944C>T varyantı için mikroftalmi, korneal opasite ve santral sinir sisteminin yapısal anomalileri ile ilişkili bulguların tanısal değerlendirmede önemli olduğu belirlendi. Sonuç: TED analizi, YDYBÜ'de izlenen ve nadir/tanısız kalıtsal hastalık düşünülen olgularda yüksek tanısal katkı sağlamıştır. Çalışmamızda TED ile olguların %50'sinde moleküler tanıya ulaşılmıştır. HPO tabanlı derin fenotipleme ve GDDP destekli hastalık önceliklendirme yaklaşımlarının, genetik analiz sonuçlarının yorumlanmasını güçlendirdiği ve fenotip-genotip ilişkisinin kurulmasına katkı sağladığı görülmüştür. TED analizi ile saptanan, daha önce bildirilmiş veya daha önce tanımlanmamış varyantlar, nadir hastalıkların moleküler spektrumuna katkı sunmuştur. Tanı konulamayan olgularda ise klinik izlemin sürdürülmesi, fenotip güncellemesi yapılması ve genomik verilerin belirli aralıklarla yeniden analiz edilmesi önerilmektedir. Anahtar Kelimeler: Derin fenotipleme, HPO, yenidoğan yoğun bakım ünitesi, nadir kalıtsal hastalıklar, tüm ekzom dizileme