Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AÇELYA MAVİDENİZ
Danışman: Ali Hakan Göker
Özet:
Bu tez çalışması kapsamında kanser tedavisinde
kullanılabilecek yeni aktif aday bileşiklerin keşfedilmesi ve ileri çalışmalar
için farmasötik kimya alanına katkıda bulunmak hedeflenmiştir.
Bu amaçla 21’i
sonuç ürün olmak üzere toplamda 33 bileşik sentezlenmiştir. Sonuç ürünleri elde etmek üzere iki farklı
sentez yöntemi uygulanmıştır. Birinci yöntemde 2-(N-substitüe-1H-indol-3-il) asetamid türevi yeni
bileşiklerin sentezlenmesi alkilasyon ve amidleştirme olarak iki basamakta
gerçekleşmiştir. Böylece ara bileşikler A1-A11 ve sonuç ürünler olarak A13-A31 bileşikleri elde
edilmiştir.
İkinci yöntem ise 3
basamaklı bir tepkime olup 5-Kloro-(N1-substitüe)-1H-indol-2-N-sübstitüe-karboksamid türevi bileşiklerin sentezi için
uygulanmıştır. Birinci aşamada
esterleştirme tepkimesi yapılmıştır. İkinci
adımda alkilasyon işlemi gerçekleşmiş ve bileşik A12 elde edilmiştir. Üçüncü
aşamada amidleştirme reaksiyonu yapılmış ve sonuç ürünler olan karboksamid
türevleri A32 ve A33 elde edilmiştir.
Bileşiklerin saflık
kontrolleri İTK ve erime noktası tayini yöntemleri kullanılarak
gerçekleştirilmiş, gerekli durumlarda kolon kromatografisi kullanılarak
bileşiklerin saflığı arttırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal
yapıları, 1H-NMR Spektroskopisi, 13C-NMR Spektroskopisi,
2D NMR yöntemleri (COSY ve NOESY), HSQC, HMBC ve Kütle Spektrometrisi gibi
enstrümental analiz yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır.
Sentezlenen ve
yapıları aydınlatılan bu yeni bileşikler, 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum
bromür (MTT) testi ile THP1 (insan monositik lösemi hücre serisi), Jurkat (T
lenfosit hücre serisi), MCF7 (insan meme adenokarsinomu hücre serisi) ve L929
(fare fibroblast hücre serisi) hücre hatlarına karşı in
vitro sitotoksik aktiviteler için test edilmiştir. Pozitif kontrol olarak 5-Fluorouracil (5-FU)
kemoterapotik ajanı kullanılmıştır. Moleküler modelleme sonuçları ile
bileşiklerin aktivite kıyaslamaları değerlendirilmiştir. Sitotoksik etkileri
saptanan bileşikler A23, A24, A25 ve A26 ile tedavi edilen hücrelerde, hücre
canlılığı önemli ölçüde azalmıştır. MTT tahlilinin sonuçlarına bakıldığında,
sentezlenen indol asetamid türevleri ile 72 saat süreyle tedavi, tüm kanser
hücrelerinin canlılığını doza bağlı bir şekilde azaltabilmiştir. Özellikle
Bileşik A25 ve Bileşik A26’nın THP1 dışındaki tüm hücre hatlarında pozitif
kontrol 5-FU’e kıyasla daha etkin olduğu gözlemlenmiştir.
Aktif bileşikler arasında en yüksek doking
skoru, bileşik A26 tarafından elde edilmiştir ve bu bileşik, güçlü bağlanma
potansiyeline işaret etmektedir. Bileşik A25 ise bileşik A26’yı yakından takip
etmektedir. Her iki bileşik de, özellikle His95 ile hidrojen bağı ve Phe183 ile
π-π istiflenme etkileşimleri ile, ko-kristalize ligand E3R’ye benzer
etkileşimler oluşturmuştur.