Bazı yeni 2 ve/veya 6-sübstitüe-8-fenil-imidazopirimidin (Pürin) türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: AMİNE SENA AYDIN

Danışman: Ali Hakan Göker

Özet:

Bazı Yeni 2 ve/veya 6-Sübstitüe-8-Fenil-imidazopirimidin (Pürin) Türevlerinin Sentezi, Yapılarının Aydınlatılması ve Antikanser Aktivitelerinin İncelenmesi

 

Bu tez çalışmasında yeni bazı 6,8-disübstitüe, 2,8-disübstitüe, 2,7,8-trisübstitüe ve 2,8,9-trisübstitüe pürin türevi bileşiklerin (A1-9, B1-11) sentezi yapılmıştır.  6,8-disübstitüe pürin türevlerinin sentezinde önce, başlangıç maddesi 6-kloropirimidin-4,5-diamin’den hareketle amonyum klorür, POCl₃ ve 4-florobenzoil klorür’ün siklizasyon reaksiyonu sonucu 6-kloro-8-(4-florofenil)-9H-pürin (1A) edilmiştir.  Bu bileşiğin 6.konumundaki klor atomunun çeşitli aromatik/alisiklik amin ve anilin türevleriyle nükleofilik sübstitüsyonu ile sonuç bileşikleri (A1-9) sentezlenmiştir.

 

2,8-Disübstitüe-9H-pürin türevlerinin sentezinde ilk olarak 2-kloropirimidin-4,5-diamin’den hareketle benzaldehit veya 4-klorobenzaldehitle Schiff bazları (IB, IIIB) elde edilmiştir. Bu bileşiklerin N-bromosüksinimid ısıtılmasıyla halka siklizasyonu gerçekleştirilmiş ve 2-kloro-8-(4-klorofenil)-9H-pürin (IIB) ve 2-kloro-8-fenil-9H-pürin (IVB) elde edilmiştir. Bileşik IIB’nin izopropanol içerisinde,           2. konumundaki klor sübstitüenti üzerinden karşılık gelen aromatik/alifatik amin türevleriyle nükleofilik sübstitüsyonu sonucu 2-sübstitüe-8-(4-klorofenil)-9H-pürin türevi (B1-7) yeni bileşikler elde edilmiştir.

 

2,7,8-Trisübstitüe ve 2,8,9-trisübstitüe pürin türevlerinin sentezinde bileşik IVB’nin alkilasyonu, DMF içinde K₂CO₃ ile 4-florobenzil bromür ilave edilerek yapılmıştır. Pürin halkasının tautomerik karakteri nedeniyle bazı rejioizomerlerin oluşumu görülmüş, sırasıyla 9. ve 7. konumlarında 4-florofenil grubu taşıyan B8a ve B8b rejioizomerleri kromatografik yöntemlerle izole edilmiştir. Bu bileşiklerin çeşitli amin türevleriyle alkilasyonuyla 2-Sübstitüe-N⁹/N⁷-Sübstitüe-8-fenilpürin türevi yeni bileşikler (B9a, B9b, B10, B11) sentezlenmiştir.

 

Elde edilen bileşiklerin yapı aydınlatmaları ¹H-NMR, ¹³C-NMR, COSY, NOESY, HSQC, HMBC, ¹H-¹⁵N-HMBC, Mass (ESI+) gibi enstrümental analiz yöntemleriyle yapılmıştır.

 

Sentezlenen bileşiklerin THP-1 akut monositik lösemi, H929 multipl miyelom ve U937 histiyositik lenfoma hücre hatlarında oluşturduğu sitotoksik etki, bilinen antikanser ilaç 5-Florourasil pozitif kontrolüne karşı incelenmiştir. Farklı konsantrasyonlarda yol açtıkları inhibisyon yüzdeleri hesaplanmış, sonuçlar yüzde canlılık değerlerini gösterecek şekilde verilmiştir. Sentezlenen bileşikler arasında 8-(4-Klorofenil)-2-[4-(4-(triflorometil)fenil)piperazin-1-il]-9H-pürin (B7) IC₅₀=1.08-1.5 μM/mL değerleriyle en iyi aktivite gösteren bileşiktir. 5-FU ile kıyaslandığında bileşik A1 ve B7’nin THP1 hücre hattında daha etkili olduğu görülmüştür. Sentezlenen bileşiklerin tamamı U937 hücre hattında 5-FU’a kıyasla daha yüksek antikanser aktivite göstermiştir.